Hastalığın Tedavisi Nasıldır?

KML günümüzdeki ilaç tedavileriyle iyileşmez, fakat son yıllarda birçok önemli tedavi avantajı ortaya çıkmıştır ve tedavi seçenekleri gelişmeye devam etmektedir. Güncel ilaç tedavileriyle kronik faz KML tanısı alan vakaların çoğu kaliteli bir yaşam sürdürebilirler. KML hastaları üzerinde yapılan çalışmaların hedefi küratif tedaviler geliştirmek ve tedavinin yan etkilerini azaltmaktır. Tanı anındaki KML fazı, test sonuçları ve yaş, özellikle kök hücre transplantasyonunun mümkün olup olmamasına bağlı olarak her bir hastaya yönelik tedavi yaklaşımı özel olarak belirlenir. Hastalara lösemi tedavisi konusunda uzman olan bir doktora danışmaları ve kendi durumları için en uygun tedavi seçeneklerini konuşmaları tavsiye edilir. KML hastası genellikle hematolog veya onkolog tarafından tedavi edilir.

Kronik Faz KML: Kronik faz KML hastalarının tedavisinde hedef hastaların kan sayımını normal seviyeye getirmek ve KML hücrelerini elimine etmektir. Tedavi kan hücresi sayımını genellikle normal değerlere geri çevirir ve normal veya normale yakın seviyede tutar (kan hücresi sayısında hafif düşüşler nadir değildir). Dalak normal boyutlarına ulaşana kadar küçülür. Enfeksiyonlar ve anormal kanama nadirdir. Hastalar önceki günlük aktivite seviyelerini yeniden kazanırlar. Bununla birlikte sitogenetik ve moleküler remisyonun kalıcılığını saptamak amacıyla kan hücresi sayımı ve diğer testleri de içine alan periyodik sağlık kontrolü yapılmalıdır (bakınız Tedavi Cevabının Ölçümü). Tedavinin erken döneminde periyodik kemik iliği incelemesi gereklidir, ancak zaman içinde daha az sıklıkla yapılabilir; tedavi cevabının kan değerleri ile periyodik takibi kesintisiz olarak sürer. Ayrıca hastaların ilaç toleransı zaman zaman değerlendirilmeli ve doz ayarlamaları yapılmalıdır.

İmatinib Mesilat: Günümüzde tedavi, kronik faz KML’nin standart başlangıç tedavisi olan imatinib mesilat (İmatinab mesilat) ile başlar (bakınız Tablo 1). İmatinab mesilat “BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörü (TKİ)” olarak adlandırılan bir ilaç tipidir; “BCR-ABL tirozin kinaz” olarak adlandırılan anormal proteini bloke ederek işlev gösterir. Oldukça etkili bir oral ilaç tedavisidir ve tedavi edilen birçok kişide stabil remisyon sağlar. Yapılan çalışmalar İmatinab mesilat’in kronik fazdaki KML’yi en az sekiz yıl kontrol altında tuttuğunu göstermiştir ve bu süre ilacın onay almasından itibaren geçen gözlem süresidir. İmatinab mesilat yeni tanı konmuş kronik faz, blast krizi veya akselere faz veya interferon-alfa tedavisine cevap vermeyen kronik faz KML hastası erişkinlerin tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi tarafından onaylanmıştır. Yeni tanı almış veya kök hücre transplantı sonrasında hastalığı yeniden ortaya çıkmış veya hastalığı interferon-alfa tedavisine direnç gösteren kronik fazdaki KML hastası çocuklarda kullanımı da onaylanmıştır. İlaç hem genç hem de yaşlı hastaların büyük çoğunluğu tarafından iyi tolere edilmektedir. Ancak bazı KML hastaları ilacın terapötik dozunu tolere edemediklerinden ya da hastalıkları bu ilaca cevap vermediğinden İmatinab mesilat alamazlar.



İmatinab mesilat’in Yan Etkileri: İmatinab mesilat tedavisi çeşitli yan etkilere neden olabilir; birçok hastada tedaviyi durdurmaya gerek kalmadan bu yan etkilerin üstesinden gelinebilir. İmatinab mesilat’in sık görülen yan etkileri sıvı retansiyonu (ödem), göz çevresinde şişlik, bulantı ve kusma, kas krampları, diyare ve döküntüdür. İmatinab mesilat normal hücre fonksiyonunda önemli olan üç tirozin kinazı etkiler. Birçok hastada ilaç temel olarak KML hücrelerindeki mutant BCR-ABL tirozin kinaz üzerinde etki gösterir. Ancak, normal hücreler üzerinde etki gösterme olasılığı mevcuttur ve bu etki söz edilen ve diğer yan etkilere neden olur. Birçok vakada yan etkiler tıbbi olarak tedavi edilebilir ve KML remisyonu faydası genellikle yan etki riskini aşmaktadır.



Gebelik ve İmatinab Mesilat: Devam eden tedavi ile stabil remisyonda olan KML’li kadınlar arasında gebelikte İmatinab mesilat kullanımına yönelik ilgi giderek artmaktadır. İmatinab mesilat’in reprodüktif etkilerine (varsa) ilişkin veriler sınırlıdır. Güncel öneriler danışmanlık düzeyindedir ve potansiyel ebeveynler aşağıdaki konuları bilmelidirler

• Kadınların prekonsepsiyon ve gebelik sırasında tedaviyi bırakmasının gerekliliği

• Tedavi durdurulursa cevabın derinliği ve süresine bağlı olarak relaps riski

• İmatinab mesilat’ten kaynaklanan fetal etki riski (muhtemelen ilk trimesterde en yüksek)

• Emen infantlar tarafından tüketilen anne sütünde bulunan İmatinab mesilat’e karşı ciddi advers reaksiyonlar nedeniyle İmatinab mesilat alımı sırasında emzirme riski

• Tedavi seçenekleri ve gebelik sırasında ve sonrasında stabil cevabın oluşturulması konusunda belirsizlik.

Gebelikte tedavinin kesilmesine dair ilk raporlar cesaret kırıcıydı; relaps neredeyse kuraldı ve cevabın yeniden elde edilmesi şüpheliydi. Gebe olmayan populasyonda stabil remisyondaki hastaların oranının artması ve tedavinin planlı olarak kesilmesi konusundaki erken çalışmaların ümit verici sonuçları, gebe kalmak isteyen KML’li kadınların hem anneyi hem de çocuğu daha düşük riske sokarak tedavi edilebileceği ümidinin korunmasını sağlamıştır (bakınız Tedavinin Kesilmesi).

İmatinab Mesilat’in Diğer Etkileri: Tedavinin “geç etkisi” tedavi başladıktan sonra yıllarca ortaya çıkmayan veya dikkat çekmeyen tıbbi problemdir. İmatinab mesilat tedavisinin potansiyel “geç etki”si kemikten fosfor minerali kaybıdır. Bu kayıp osteoporoza neden olur. Osteoporoz, kemik yapımı ve yıkımını içeren normal dengenin (vücutta devam eden süreç) kemik yapımından kemik yıkımına doğru hafifçe kaydığı durumdur.

Hayvan modellerinde kalp yetmezliğiyle sonuçlanan kardiyak etkiler gösterilmiştir. Bununla birlikte, İmatinab mesilat tedavisi alan KML hastalarını içeren geniş bir veri tabanında kalple ilişkili komplikasyonlara ait kapsamlı inceleme sonrasında küçük bir kalp yetmezliği riski kaydedilmiştir.



Tablo 1. Günümüzde kronik faz KML tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar bu tabloda gösterilmiştir. İnterferon, hidroksiüre, sitarabin ve busulfan İmatinab mesilat uygulamasından önce kullanılmıştır ve seçilmiş hastaların tedavisinde, bazen BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörü ile kombine olarak kullanılabilir.


İkinci-jenerasyon” BCR-ABL Tirozin Kinaz İnhibitörleri

Başlangıçta İmatinab mesilat ile tedavi edilen bazı hastalar zamanla

• Ya ilacı almalarını kısıtlayacak veya İmatinab mesilat tedavisini sonlandırmalarını gerektirecek (intolerans) yan etkiler geliştirirler

• Ya da İmatinab mesilat tedavisine yeterli cevap vermezler veya tedaviye verdikleri cevabı kaybederler (rezistans).

İmatinab mesilat’e toleransı olmayan veya direnç gösteren KML hastalarına yardımcı olacak başka onaylı ilaçlar mevcuttur. Doktorlar hastanın direnç modeline ve her bir ilacın potansiyel yan etkilerine dayanarak İmatinab mesilat sonrasında kullanılacak tedavinin ne olacağına hastalarıyla birlikte karar verirler. FDA tarafından onaylanan iki tane “ikinci-jenerasyon” TKİ vardır. Bu oral ilaç tedavileri dasatinib ve nilotinib’tir

Dasatinib, İmatinab mesilat (imatinib mesilat) ile yapılan önceki tedaviye direnç gösteren veya tolerans gösteremeyen tüm KML fazlarındaki erişkin hastaların tedavisi için onay almıştır. Nilotinib önceden İmatinab mesilat ile yapılan tedaviye direnç gösteren veya tolerans gösteremeyen kronik veya akselere fazdaki KML hastası erişkinlerin tedavisi için onaylanmıştır.

Dasatinib ve Nilotinib, İmatinab mesilat gibi BCR-ABL tirozin kinazı bloke ederek işlev gösterir. Bununla birlikte, bu ilaçlar BCR-ABL tirozin kinaza farklı mekanizmalarla bağlanır ve daha kolay tutunurlar ve bu nedenle İmatinab mesilat tedavisine dirençli birçok hastada etkili olurlar. İmatinab mesilat rezistansının %50’den fazlasının İmatinab mesilat’in protein aktivitesini bloke etme yeteneğini etkileyen BCR-ABL proteinindeki bazı mutasyonlardan kaynaklandığı düşünülmektedir. Hem Dasatinib hem de Nilotinib bu vakalarda genellikle etkilidir. Dasatinib veya Nilotinib alan hastalar bu ilaçları kullanma talimatına uymalıdırlar, çünkü bunlar İmatinab mesilat talimatlarından farklıdır.

Nilotinib



Nilotinibin Etki Mekanizması, İndikasyonları:

•İmatinib tedavisi altında 3. ayda objektif hematolojik kriterlerle hastalığı ilerleme gösteren yetişkin kronik faz KML hastalarının tedavisinde,
•İmatinib tedavisi altında 6. ayda tam hematolojik yanıt alınamayan ya da hiçbir sitogenetik yanıt alınamayan yetişkin kronik faz KML hastalarının tedavisinde,
•İmatinib tedavisi altında 12. ayda kısmi sitogenetik yanıt alınamayan (Ph+ ≥ %35) yetişkin kronik faz KML hastalarının tedavisinde,
•İmatinib tedavisi altında ciddi (Grade 3/4 hepatik, cilt veya hematolojik) toksisite gösteren yetişkin kronik ve akselere faz KML hastalarının tedavisinde,
•İmatinib tedavisi altında akselere faza giren yetişkin
•KML hastalarının tedavisinde,
•İmatinib tedavisi altında ek sitogenetik anomaliler geliştiren yetişkin KML hastalarının tedavisinde,
•İmatinib tedavisi altında tam hematolojik ya da tam sitogenetik yanıtın kaybı veya mutasyon (T315I hariç) gelişimi olan yetişkin KML hastalarının tedavisinde endikedir.

İlacın Kullanımı:



Nilotinib’nın Yan Etkileri:
Çalışmalar bu ilacın beyaz küre ve platelet sayısında düşme (bu etki Dasatinib’den daha düşük derecededir); pankreatik enzim anomalileri; kan fosfor seviyesinde düşme; bilirubin seviyesinde artışı içine alan karaciğer enzim anomalileri; döküntü; bulantı; baş ağrısı; kaşıntı; yorgunluk; diyare veya konstipasyona neden olduğunu göstermiştir. Ödem veya plevral ve perikardiyal effüzyonlar gibi şiddetli sıvı birikimine neden olmaz.

QT Uzaması:
İmatinab mesilat, Dasatinib ve Nilotinib üçü de bir kalp ritm bozukluğu olan “QT uzaması” oluşturma potansiyeline sahiptir. KML hastaları bu riski ve QT uzaması için gerekli olan herhangi bir izlemi doktorlarıyla tartışmalıdırlar. QT uzamasına neden olma potansiyeli olan diğer ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır. Doktorunuza veya eczacınıza bu ilaçların adlarını sorunuz.

Nilotinib ve Gebelik:
Nilotinib; gebelik, emzirme dönemlerinde önerilmemektedir.

İlaç Etkileşimi:

•aspirin
•enoxaparin
•warfarin
•rosuvastatin
•pregabalin
•aluminum hydroxide/magnesium hydroxide/
•morphine
•acetaminophen
•clopidogrel
•pantoprazole
•levothyroxine
•Vitamin B1 (thiamine)
•Vitamin B6 (pyridoxine)
•Vitamin C (ascorbic acid)
•diclofenac
•cetirizine


DASATİNİB



Dasatinib Indikasyonları

- İmatinib tedavisi altında 3.ayda objektif hematolojik kriterlerle hastalığı ilerleme gösteren
kronik faz KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,
- İmatinib tedavisi altında 6.ayda tam hematolojik yanıt alınamayan ya da hiçbir sitogenetik
yanıt alınamayan kronik faz KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,
- İmatinib tedavisi altında 12.ayda kısmi sitogenetik yanıt alınamayan (Ph+ ≥ % 35) kronik faz
KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,
- İmatinib tedavisi altında ciddi (Grade 3/4 hepatik, cilt veya hematolojik) toksisite gösteren
kronik, akselere veya blastik faz KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların
tedavisinde,
- İmatinib tedavisi altında akselere faza giren KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin
hastaların tedavisinde,
- İmatinib tedavisi altında blastik faza giren KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin
hastaların tedavisinde,
- İmatinib tedavisi altında ek sitogenetik anomaliler geliştiren KML (kronik miyeloid lösemili)
yetişkin hastaların tedavisinde,
- İmatinib tedavisi altında tam hematolojik ya da tam sitogenetik yanıtın kaybı veya mutasyon
(T315I hariç) gelişimi olan KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde
endikedir.
- Relaps/refrakter Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) ALL (akut lenfoblastik lösemili)
yetişkin hastaların tedavisinde çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile birlikte remisyon
indüksiyonu sağlamak amacıyla kullanımında endikedir.

Dasatinib ve Gebelik

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Dasatinibin monohidratın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik
etkileri bulunmaktadır.
Dastinab, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi:
Dasatinib  kesinlikle gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır. Eğerdasatinib  gebelikte
kullanılırsa fetusun karşı karşıya bulunduğu potansiyel risk hastaya bildirilmelidir.

Laktasyon dönemi:
Dasatinib monohidratın insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi
mevcuttur. Dasatinib monohidratın süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki
farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz
ardı edilemez.
Tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Dasatinib’in Yan Etkileri: Bugüne kadar yapılan çalışmaların sonuçları Dasatinib tedavisinin beyaz küre ve platelet sayısında düşme, göğüste sıvı birikimi (plevral effüzyon), diyare, baş ağrısı, sıvı birikimi (ödem), kan kalsiyum seviyesinde düşme ve karaciğer fonksiyonu test sonuçlarında hafif bozulmaya neden olduğunu göstermektedir.



Dasatinib ile Beraber Kullanılmaması Gereken İlaçlar

• Ketokonazol, itrakonazol
• Eritromisin, klaritromisin, telitromisin
• Ritonavir
• Deksametazon
• Fenitoin, karbamazepin, fenobartial
• Rifampisin
• Famotidin, omeprazol